疟疾和疟疾疫苗候选人

携带致命疟疾寄生虫的蚊子沿着人类沿着人类捕获数千年，疾病早在2700岁以下的报告中出现在记录的报告中。[1]疟疾今天持续困扰人类，每年造成数十万人死亡。

疟疾是由疟原虫引起的疟原虫它是一种单细胞生物，有多个生命阶段，需要一个以上的宿主才能生存。五种寄生虫导致人类疾病-Plasmodium falciparum，P.Vivax，P. Ovale，P. Malariae，和p . knowlelsi。恶性疟原虫在人类当今最危险的病毒毒株，最科学的研究目标。在2002年，科学家成功测序P. falciparum.基因组那这使得研究人员能够更好地理解瞄准它的方法。[2]

名字疟疾来自mal 'aria,这是意大利人为“糟糕的空气”。在19世纪后期生殖理论的发展之前，许多人认为这种疾病通过摩西多马斯传播或污染的空气传播。到1897年，英国医师罗纳德罗斯发现发现蚊子是传播疾病的载体。科学家们发现只有女性蚊虫蚊子透过寄生虫（雄性不喂血液）。60种不同种类的蚊虫蚊子的女性可以作为疟疾载体。[3]

世界上一半以上的人口生活在易受疟疾的地区，在109多个国家和最高的死亡率（大约89％的死亡人中）发生在非洲的案件。寄生虫每年感染约2.2亿人。此外，患有五岁，孕妇和艾滋病毒/艾滋病的人的儿童最严重的疾病和死亡风险。[4]

疟疾的悠久历史包括许多历史性的葡萄酒试图击败它。Quininine是一种衍生自Cinchona树树皮的物质，已知自1600年代以来患有疟疾的疟疾。[5]在疟疾传播的蚊子的角色被理解后，科学家们专注于矢量控制。他们推测，通过杀死载体，他们可以阻止感染的周期。因此，滴滴涕等杀虫剂应运而生的20世纪中期盛行以来已经使用过。蚊帐，以保护人睡觉被蚊子叮咬是矢量控制的另一种形式，不仅有效，而且极具成本效益。[6]最后，几种不同的抗疟疾药物的发展改变了旅行者观看疟疾流行国家的方式以及与一般旅行相关的风险。[7]事实上，并有可能因上述所有措施，疟疾死亡人数估计在2000年，2010年下降了13％，从755000到655000。[8]疾病的病例也下降，但在2000年的22300万到2010年的22300万至约216,000,006,000岁。

通过所有这些发展，为什么疟疾仍然是一个问题？对药物和杀虫剂的抗性出现是一个主要问题。疟疾寄生虫幸存下来有超过50,000年，而且自然选择有机体的突变突变，​​帮助他们逃避威胁。今天，我们正在看到越来越多的耐药寄生虫和杀虫剂的蚊子。全球努力正在进行下一次疟疾预防时代：疟疾疫苗的发展，有可能挽救无数生命，最终有助于消除这种历史性的困境。

疟原虫的生命周期

疟疾不同于我们已经成功研制出疫苗的任何传染病。这些差异中最显著的是，疟疾是通过寄生虫传播的，这种寄生虫会经历多个生命阶段，每个阶段都对疫苗开发者提出了独特的挑战。这三个阶段疟原虫生命周期可分为两个不同的类别 - 在前两个中，寄生虫经历无性再现在主机的身体，而在第三它经历sexual再现中的蚊子肠道。由于寄生虫可以无性和有性繁殖两种，它在病毒和细菌很多优势，我们目前对接种疫苗。

这三个阶段疟原虫生命周期是(1)预红细胞阶段，更广为人知的是肝脏阶段，或寄生虫感染人类红细胞之前的阶段红细胞的寄生虫感染红细胞的阶段，或血液阶段，和（3）sexual在这个阶段，寄生虫被蚊子吸收并在蚊子的肠道中进行有性繁殖。

重要的是要记住，每个生命阶段都发生在受感染的人或载体的不同部分中。首先，当蚊子感染时疟原虫叮咬人类宿主，寄生虫直接进入肝脏。其次，一旦寄生于肝脏已经成熟，将进入血流并侵入血细胞。最后，当它准备感染下一台主机，它将被另一名女疟蚊吸起来，在蚊子的肠道进行有性繁殖。［9］

在我们详细讨论疫苗如何预防疟疾之前，回顾一下寄生虫生命周期的各个阶段是有帮助的。第一种形式被称为孢子沸石（明显孢子 - 邻 - ZO-ITE）。当含有疟原虫蚊子叮咬的人，寄生虫进入人的身体作为子孢子。一旦孢子进入肝脏，它很快就感染了肝细胞，并通过多轮无性繁殖来生产裂殖子（发音为Mer-O-ZO-itees）。这些发展都构成了寄生虫生命周期的预红细胞阶段。一个孢子酶可以无性地再现成形成多达40,000个生物，足够大的数量，严重挑战免疫系统控制寄生虫的能力。

红细胞阶段是下一阶段，这发生了一次Merozoites离开肝细胞，进入血液。在这里,一个裂殖子感染红细胞，开始繁殖并释放数百个新的Merozoites。这是个人将开始体验疟疾相关的周期性发烧等症状的阶段。症状是红细胞爆裂的结果，这就是为什么症状经常会定期发生 - 当寄生虫在红细胞再现时，发烧会降低，患者似乎会改善，但会再次启动当Merozoites.被释放。

在第三阶段，或者有性阶段，一些裂殖体感染的血细胞将停止无性复制，而是成长为寄生虫性形式 - 被称为男性和女性gametocytes.（明显GAM-吃-O-cytes）。在显微镜下，P. falciparum.配子细胞可以通过它们独特的香蕉形状来区分。当疟蚊叮咬患有疟疾的人时，它会带走配子细胞和血液。这些配子体然后能够在蚊子的肠道内进行有性繁殖，发育成成熟的生殖细胞或配子，并最终在沿着蚊子肠壁移动成为卵囊时融合。的卵囊生长，分裂，最终爆发并产生成千上万的单倍体子孢子,这将前往蚊子的唾液腺的蚊子的血旁边吃饭的时候被注入到下一个人。（如果你还记得的子孢子是一种感染肝脏的寄生虫。)因此，寄生虫的生命周期开始了一个完整的循环，使得疟疾继续传播并感染全球各地的人。[10]

疟疾疫苗：对寄生虫的免疫方法

的复杂的生命周期疟原虫对疟疾疫苗开发提出挑战。研究人员必须确定寄生虫的目标阶段，或者疫苗是否需要组合目标的元素，以多个生命阶段。然而，最近的发现允许我们对有效疟疾疫苗的可能性持乐观态度。

疟疾与我们目前接种疫苗的许多疾病有点不同，因为它不赋予所谓的无菌免疫力。这意味着，如果你从疟疾生病并恢复，你就可以被感染一遍又一遍地。过去，您的免疫系统在过去对疟疾作出反应的事实不会阻止未来的感染。这与麻疹如麻疹（如麻疹）的疾病非常不同：大多数收缩麻疹的人都会对未来麻疹感染生命。患有疟疾，有一些证据程度自然获得的免疫 - 过去患有疟疾的人仍然可以再次得到它，但她可能会得到一个不太严厉的案例。在许多非洲国家，疟疾是常见的，大多数人因这种部分获得的免疫力而被重新感染的人只有轻微的症状。这也是疟疾对五岁以下儿童如此致命的原因。这些孩子还没有获得寄生虫的任何水平，它们更有可能体验可能导致致命并发症的严重案例。此外，这也是从未经历过疟疾的外国人必须非常小心的原因 - 当他们第一次被感染时，它们可能会产生一个非常严重的案例。最后，自然获得的部分免疫力不会持续很长时间。事实上，当有人在非洲生活在非洲的整个生命和落叶时，他将失去这种部分免疫力，再次成为疟疾的群体，因为从未被感染过的人。[11]因此，开发疟疾疫苗的一个方法是了解部分免疫的机制，并基于这一原理开发疫苗。

另一个给疟疾疫苗研究人员指定方向的大道是用其孢子形式的活衰减（削弱）整个寄生虫免疫的概念。对这个想法的支持进入了1967年的研究，其中Nussenzweig等人。辐射衰减的免疫小鼠鼠体内（非人类形式的疟疾）孢子，看到小鼠在患有传染性孢子的后期攻击中受到保护。[12]

在2002年，将这个想法适应人类，霍夫曼等人。表明他们可以使用伽玛辐射来减弱感染的蚊虫中的孢子，因此几乎完全保护人类。人类受试者暴露于感染蚊子的叮咬，该蚊子将辐照的孢子注入受试者中。孢子生成可以进入肝细胞，但不能进一步成熟。这些弱化的孢子仍然能够在人宿主中引发免疫应答，而是因为它们不能比肝脏进一步发展，主持人不会生病。结果，下次被感染的蚊子从免疫的人养血，并注射了这个人疟原虫子孢子，免疫系统会识别威胁并消除寄生虫就引起疾病之前。

这种照射方法有两个主要缺陷：它没有成本效益，并且在大规模上不实用。[13]尽管如此，它还是作为一种原则的证明，给了科学家们对未来的希望，并有助于刺激对该领域的大量研究。

目前的研究

科学家们已经在2002年研究的基础上进一步开发了许多潜在的疟疾疫苗。如今，大多数科学家不再尝试减毒活疫苗，而是使用技术分离和注入疫苗中的特定抗原。[14]由于寄生虫有三个不同的寿命，因此研究了三种不同的疫苗方法。

前红细胞疫苗以感染期为目标，以阻止子孢子进入肝细胞或破坏受感染的肝细胞为目标。[15]对于前红细胞疫苗最显著的挑战是时间框架：子孢子由蚊子注射后到达肝脏不到一个小时。其结果是，免疫系统具有有限的时间量，以消除该寄生虫。虽然大部分潜在红前期疫苗仍处于I期或II期临床试验，一个疫苗目前处于III期临床试验，并呈现出承诺：RTS，S疫苗。（请注意，I期研究评估安全性，二期测试评估剂量和三期试验评估整体疗效。[16]）

为了开发RTS，S疫苗，开发人员确定了2002年辐照孢素试验中最负责保护的蛋白质。该抗原称为环孢子蛋白或Cs蛋白。虽然这种抗原是保护性的，但它不是对自己的免疫原性，这意味着它不擅长刺激免疫反应。因此，科学家们用来自CS蛋白的抗原融合了乙型肝炎表面抗原（负责在乙型肝炎疫苗中提供保护的抗原）。为了进一步刺激免疫系统，科学家们使用称为佐剂的化合物，使免疫系统对抗原的反应增强。目标是诱导高水平的抗体，两者均阻断孢子进入肝细胞并标记特异性感染细胞以进行破坏。

RTS, S疫苗在11个不同的非洲国家的第三阶段试验中进行了测试。这些试验已经取得了一些成功。最早的结果，2011年10月发布，表明儿童年龄5-17个月，接种RTS，S分别为56％和47％，减少的临床疟疾和恶性疟疾的风险。[17]但是，在结果于2012年11月公布，在第一次接种疫苗的6-12周龄婴儿中疫苗效果较小。在该组中，与RTS的疫苗接种，S导致临床和严重疟疾的三分之一。患有幼儿约三年的审判的最终结果表明，最小的儿童在第一次接种疫苗接种时，最小的儿童将减少临床疟疾患者的26％以上。［18］2015年7月，欧洲药物局建议疫苗在非洲的幼儿中使用;世界卫生组织正在考虑对疫苗的建议。与此同时，A世卫组织咨询小组建议在3-5个撒哈拉以南非洲国家的疫苗实施试验。［19］RTS，S的疟疾疫苗行动，总部设在华盛顿州西雅图的非营利性，首席开发人员开发一种更好的疫苗是到2025年80％有效的希望。[20]

其他几个前红细胞疫苗在临床试验，但没有表现出的承诺或RTS，S的成功。科学家们正在努力改善的RTS，S疫苗的效力得到它超过50％，采用初免 - 加强技术，助剂和抗原优化有效。[21]

红细胞疫苗，或者血液期疫苗，目的是阻止寄生虫在红细胞中的快速入侵和无性繁殖。回想一下，血液期是症状出现的时候，也是由于红细胞爆裂对病人最具破坏性的时候。由于在这个阶段会产生大量的裂殖子——每个受感染的肝细胞会释放4万个裂殖子——血期疫苗的目标只能是减少感染红细胞的裂殖子的数量，而不是完全阻止它们的复制。[22]目前，还没有已经有RTS的成功血液阶段疫苗，S大多数疫苗仍在进行第一或第二阶段的试验。

最后，另一种类型的疫苗针对蚊子肠道发生的性繁殖阶段。这种方法被称为a传输阻挡疫苗（TBV）因为它的目标是杀死病媒按蚊，阻止这种寄生虫的进一步传播。这是一种间接的疫苗方法，因为它不会直接保护感染寄生虫的人，而是会阻止寄生虫的继续传播。[23]

一个TBV候选疫苗是Pfs25，EPA正在由过敏的美国国家和传染病研究所疟疾免疫学和病毒学和约翰斯·霍普金斯大学中心疫苗研究的实验室开发。这种疫苗背后的想法是，如果身体可以产生针对抗体PFS25抗原，养血粉的蚊子将占据一些这些抗体进入它的胃。抗体将遇到抗原，使它们能够干扰发育并杀死寄生虫。[24]

最终，许多科学家认为下一步是将多种方法结合起来开发疟疾疫苗。但是，在科学家能够结合各种方法开发出一种疫苗之前，这些单独阶段的疫苗必须显示出其自身的有效性。此外，科学家未来面临的主要挑战是，没有已知的免疫相关物，这意味着除了昂贵的人体临床试验，没有其他方法来证明疫苗的有效性。[25]因此，虽然已经取得了巨大进展，但疟疾疫苗发展将继续是一种昂贵和多维的努力。