艾滋病毒疫苗的发展

在20世纪90年代的全球疫苗接种努力下，在1984年的全球疫苗接种病毒（艾滋病毒）中，在全球疫苗接种病毒（艾滋病毒），仅在1984年被识别出来，在1984年被群体的群体感染了数百万，当时的全球免疫缺陷疾病进行了控制。从1990年到2014年，艾滋病毒的人数从800万到3690万美元起;自艾滋病毒/获得的免疫缺陷综合征（艾滋病）流行病的开始以来，艾滋病已声称超过3400万人的生命。[1]

艾滋病毒是一个主要的公共卫生令人担忧，不仅是因为疫苗接种缺失，还因为它感染的人感染了患有他们免疫系统的病毒 - 使他们更容易发生其他感染。该病毒杀死了称为CD4 +细胞的免疫T辅助细胞，这是人免疫系统的协调器。这是“获得的免疫缺陷综合征”名称来自：当艾滋病毒杀死足够的CD4 +细胞时，受感染者的免疫系统无法抵抗它通常可以控制的感染。当CD4 +细胞的数量下降到一定程度以下时，一个人被认为从艾滋病毒感染方面取得了艾滋病。有艾滋病的人更容易受到许多类型的感染，包括通常可以争取的感染，包括肺炎，结核病和带状疱疹的类型，以及某些癌症。[2]

在艾滋病流行的早期，感染该病毒的人面临一定的死亡，通常在感染后几年内死亡。尽管医疗和公共卫生领域的许多人游说将资金和研究工作用于应对日益严重的危机，但美国政府的反应非常缓慢。导致美国政府采取行动的因素包括艾滋病毒感染者及其盟友的声言激进主义以及科学界倡导者的不懈努力。他们强调了有效治疗的必要性，一旦开发出有效治疗，就需要改善获得有效治疗的机会，以及减少艾滋病毒感染者耻辱感的重要性。

虽然抗逆转录病毒治疗在艾滋病毒患者中急剧提高了预期寿命和生活质量，但预防艾滋病毒感染仍然是一个主要目标，特别是对于大流行受到最严重的发展中国家并且不能承担治疗的发展中国家。花了数十年的努力，并继续制作艾滋病毒疫苗。

然而，这种特殊的病毒对疫苗的开发提出了独特的挑战。

总的来说，所有疫苗的工作原理都是一样的:它们为免疫系统做好准备，以便在未来某一特定病原体出现在体内时识别并攻击它。这可以通过多种方式:您可以生成疫苗灭活的病原体(如脊髓灰质炎疫苗注射)或削弱它(如麻疹疫苗),通过只使用其中的一部分(百日咳),或通过结合它与别的东西,帮助激发免疫反应(肺炎球菌疫苗)。无论采用哪种方法，疫苗都能使免疫系统做好准备，在病原体未来进入人体时迅速做出反应。

艾滋病毒的独特挑战

1984年4月,美国卫生与公众服务部部长玛格丽特激烈质问者希望关于HIV疫苗的声明,基于一个对话,那是她与病毒的发现者之一,罗伯特•加洛:她在新闻发布会上说,“我们希望有一个疫苗准备测试大约两年了。”[3]当然，鉴于大多数疫苗需要10 - 20年来发展，这种预测过于乐观。但是30年后，为什么没有许可的艾滋病毒疫苗？

简而言之，一般给出的理由是

• 对艾滋病毒缺乏自然免疫力
• HIV类型的可变性
• 缺乏相关的保护性免疫
• 缺乏可靠的动物模型来预测疫苗在人类中的有效性

所有这些因素都使选择和确定进一步开发的候选疫苗的优先次序变得困难。下面将对此进行解释。

艾滋病毒首先挑战标准疫苗方法，因为与麻疹和水痘等疾病不同，没有人能从感染艾滋病毒后自然恢复。如果一个人感染了麻疹并存活下来，对感染的免疫反应通常足以防止今后感染麻疹。研究人员n将这种自然产生的免疫作为成功疫苗应提供的保护水平的模型。

如果没有自然免疫的模型，研究人员就没有办法确定能够有效对抗艾滋病毒的免疫反应，因此开发艾滋病毒疫苗就困难得多。（有些人天生就能够控制感染并防止其发展为艾滋病。对这些被称为“精英控制者”的人如何控制感染的研究为疫苗开发提供了另一种可能的途径。）

开发疫苗的第二个挑战是艾滋病毒经常变异。病毒的这些频繁变化使其成为疫苗难以移动的目标。此外，艾滋病毒有许多亚型，每一种亚型在基因上都不同;可能还会有更多的亚型出现。这又带来了另一个挑战，因为一种预防一种亚型的疫苗可能无法预防其他亚型。

第三个挑战（与第一个挑战相关）是，研究人员无法确定保护性免疫与艾滋病毒感染之间的相关性。保护性免疫的相关性被定义为“与预防感染、疾病或其他定义的终点密切相关的特异性免疫反应”因为我们不知道有人感染了艾滋病毒，然后自然地清除了病毒*，所以我们不知道一个人对艾滋病毒的保护是什么样子的。这是某种类型和数量的抗体的产生吗？是某种记忆T细胞的持续存在吗？直到研究人员确定了相关关系由于对艾滋病毒感染的保护性免疫力不足，设计和验证疫苗将很困难。

最后，动物模型是理解大多数疾病以及疫苗研究中感染和免疫系统反应的基本途径的重要工具。然而，对于HIV感染和免疫系统反应没有可靠的非人动物模型。动物的艾滋病毒疫苗测试尚未产生准确的预测疫苗如何在人类中使用。研究人员继续进行试验检测疫苗的血糖免疫缺陷病毒（SIV），与艾滋病毒相关的猴病毒，以及针对SIV和艾滋病毒的转基因杂交，希望使用类似的艾滋病毒方法。

最近乐观的理由

2009年，史上最大规模的艾滋病毒疫苗试验结果公布。这项试验被称为“RV144”或“泰国试验”(因为它在泰国进行)，有1.6万多名参与者，耗时6年完成。

该试验使用了具有两种实验HIV疫苗的“Prime-Boost”策略。首先是使用Canarypox病毒的重组疫苗，其中插入的基因来自HIV的抗原蛋白。[4][5]这种疫苗被用作“启动剂”，旨在刺激细胞介导免疫(T细胞应答)。“增强”疫苗是由HIV的基因工程抗原表面蛋白组成的，目的是刺激抗体的产生(即B细胞反应)。[6]［7］

素疫苗从未测试过人类艾滋病毒的疗效（尽管它经过了许多安全试验）。促进疫苗以前未能在测试时表现出针对艾滋病毒的疗效。但是，当它们组合在RV144试验中使用时，疫苗在预防艾滋病毒感染方面是适度的。具体而言，审判参与者中有31％的艾滋病毒感染者，他们比获得安慰剂的人升压组合。

31％的疗效水平不够高，以便在试验环境之外使用疫苗，特别是对于艾滋病毒严重的疾病。然而，这是艾滋病毒疫苗疗效试验首次出现了对病毒保护的证据，给予研究人员希望有效的HIV疫苗是可能的。

HIV疫苗开发的现状

鉴于RV144试验的阳性结果的首要任务是研究人员，以确定从素升压疫苗组合中的保护相关：即，它们必须精确地确定如何Prime-Boost组合免受艾滋病毒感染的影响。研究人员研究了由蛋白增压组合（包括多种类型的抗体反应）引起的抗体;是否发生了T细胞反应;和该研究的参与者的个体遗传学是否在对疫苗组合的反应中发挥作用。2012年发表的一项研究表明T细胞应对可能在保护免受感染方面发挥作用，并且疫苗的功效与对某些病毒包膜蛋白的某些区域的抗体反应有关。[8]

额外的研究正在努力制定和改善RV144试验中产生的免疫反应。这P5伙伴关系(痘蛋白公私伙伴关系)已计划对RV144进行后续疗效研究。

研究人员也在研究RV144的方法和管理方法，希望将从历史上最大规模的HIV疫苗试验中收集到的知识应用于改进未来试验的设计。该试验是非营利组织、私营公司以及泰国和美国政府之间的一次重大国际合作：两种疫苗最初由VaxGen和赛诺菲·巴斯德开发；试验资金由美国国家过敏和传染病研究所和美国陆军医学研究和物资司令部提供；该研究是通过泰国卫生部领导的众多合作组织的努力实施的尝试公共卫生。疫苗研发人员认为，不仅通过研究RV144试验的结果，而且通过研究六年来出现的挑战以及参与组织如何应对这些挑战，可以学到很多东西。

正在努力和接近与RV144试验完全分开。研究人员正在研究前面提到的“精英控制器”，其艾滋病毒感染从未对艾滋病取得的进展，希望他们控制艾滋病毒的天生能力可能提供疫苗发育的见解。尽管被反复暴露在它，也正在努力研究从未感染艾滋病毒感染的人。

许多其他候选疫苗正处于测试和开发的不同阶段。除了在RV144试验中作为“启动物”的金丝雀痘重组疫苗外，还开发了基于腺病毒的重组候选疫苗。最近对这种疫苗方法(HVTN 505)的试验于2013年7月停止，因为该疫苗未能降低接受者的感染风险。［9］其他经过基因工程改造的候选蛋白包括一种佐剂——一种进一步刺激免疫系统的制剂。

此外，恒河猴猴子中SIV疫苗试验的阳性结果提出了使用CytomeGalovirus（CMV）作为未来HIV疫苗候选者的载体的想法。在这种方法中，称为杀伤感染细胞的杀剂T细胞的T细胞提供疫苗提供的保护。**[10]

其他疫苗方法正在推进，例如刺激肠道表面的免疫应答的候选者 - 同一艾滋病毒的复制位点。

最后，研究人员正在探索生成艾滋病毒的抗体的方法。抗体能够在感染某人之前中和病毒。过去两年的协作工作结果表明，一些人类产生能够中和各种HIV菌株的抗体。这些抗体通过突出艾滋病毒表面上的弱点来提供优异的疫苗发现靶。

治疗疫苗

上面讨论的HIV疫苗旨在作为预防性疫苗。也就是说，它们旨在防止HIV感染人体。治疗性疫苗是一种不同的疫苗设计，可以在感染已经发生后使用。大多数研究人员认为治疗性HIV疫苗不是治愈方法——也就是说，它可能不会使人体摆脱病毒，并导致停止抗逆转录病毒治疗。然而，这种疫苗可以增强人体对病毒的免疫反应，从而减少体内病毒的数量，降低严重疾病的风险，并可能减少所需抗逆转录病毒药物的剂量。几种这种治疗性疫苗他们正在进行临床试验。[11][12]2014年7月，在墨尔本举行的国际艾滋病大会(International AIDS Conference)上公布了2014年一项小型药物罗米地平(romidepsin)与候选疫苗联合研究的第一阶段结果。hiv感染者接种疫苗后，建立了记忆免疫反应的基础。然后，研究对象服用了这种药物，其目的是将艾滋病病毒从体内隐藏的宿主中诱出。第一阶段试验的结果是阳性的:这种药物将HIV病毒“踢”出了宿主，并增加了检测到的HIV数量。预计下一阶段的试验将于2015年完成，该试验将证明疫苗是否能有效地使艾滋病毒感染的细胞失效。[13][14]

期待

许多不同的小组正在就这些和其他艾滋病毒疫苗开发方法进行合作——可能比迄今为止的任何疫苗开发努力都要多。非营利性组织、政府、制药公司、慈善团体和倡导组织正在共同努力，研制艾滋病毒疫苗，这已成为一项真正的全球性努力。

* *唯一的其他SIV疫苗比CMV为基础的v vervicity的较长持久的免疫，是一种含有活性，减毒的猿猴免疫缺陷病毒。这种方法不被认为是人类的可能性，作为一种活艾滋病毒疫苗，甚至削弱，对于人类测试来说太危险。

目前的试验

国际艾滋病疫苗倡议维持当前和过去辅助疫苗试验的列表，按状态，试验阶段和战略排序。请参阅此处的数据库：

IAVI试验数据库

进一步的阅读

您可以通过以下组织及时了解有关HIV疫苗研究的最新消息：

• 国际艾滋病疫苗倡议（IAVI.ORG.）
• 美国军方艾滋病毒疫苗研究计划(USMHRP.）
• HIV疫苗试验网络（HVTN.）

最后更新2018年1月10日

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1. 世界卫生组织。艾滋病毒/艾滋病事实表．访问01/10/2018。
2. 避免。艾滋病毒感染的症状和阶段．访问01/10/2018。
3. Callahan，G.N.感染:不请自来的宇宙。纽约:麦克米伦出版社，2006。科恩J。在黑暗中寻找艾滋病疫苗。纽约：Macmillan，2001。
4. 美国国家健康研究院。对艾滋病毒感染母亲的婴儿的HIV-1疫苗的安全性和免疫反应．ClinicalTrials.gov NCT00098163。访问01/10/2018。
5. 美国国家健康研究院。艾滋病毒疫苗审判在泰国成人．ClinicalTrials.gov标识符NCT00223080。访问01/10/2018。
6. 公共卫生部疾病控制司和泰国艾滋病疫苗评估小组。启动-增强III期HIV疫苗试验。
7. “关于RV144 III期HIV疫苗试验的常见问题”，由美国军方HIV研究计划（MHRP）分发。以前可在hivresearch.org.．
8. 海恩斯等。HIV-1疫苗疗效试验的免疫相关性分析NEJM. 2012;366(14)1275:1286.
9. 国家过敏和传染病研究所。问题与答案:HVTN 505艾滋病毒疫苗方案研究．访问01/10/2018。
10. 汉森，s.g.，福特，j.c.，刘易斯，M.S.等。用效应记忆T细胞疫苗深受对高致病性SIV的早期控制．自然。473：523-527。访问01/10/2018。
11. 美国国家健康研究院。HIV的治疗疫苗．ClinicalTrials.gov标识符NCT01859325。访问01/10/2018。
12. Pollard，R.B.等人。基于肽的HIV-1治疗性疫苗Vacc-4x的安全性和有效性：一项2期随机、双盲、安慰剂对照试验．柳叶刀Inf说。2014; 14（4）291：200。访问01/10/2018。
13. 美国国家卫生研究院。组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地平和治疗性疫苗vax -4x减少潜伏的HIV-1宿主(reduce)的安全性和有效性．NCT02092116 ClinicalTrials.gov标识符。访问01/10/2018。
14. 毕使泊药剂。第一个证据表明Romidepsin“踢掉”艾滋病毒的水库．访问01/10/2018。

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