疫苗开发，测试和监管

疫苗开发是一个漫长而复杂的过程，往往持续10-15年，涉及公共和私人的共同参与。

目前的疫苗开发、测试和管理系统是在20年期间发展起来的^th世纪集团作为参与标准化的程序和规章。

政府监管

在美国

19世纪末，人类已经研制出了几种疫苗。他们是天花，狂犬病，瘟疫，霍乱和伤寒疫苗。然而，没有疫苗生产的规定。

1902年7月1日，美国国会通过了“一项管理病毒、血清、毒素和类似产品销售的法案”，后来被称为《生物制剂控制法》(尽管法律中没有“生物制剂”一词)。这是第一个控制药品质量的现代联邦立法。1901年圣路易斯和卡姆登发生了天花疫苗和白喉抗毒素污染事件，该法案在一定程度上是对该事件的回应。

该法案建立了美国公共卫生服务的卫生实验室，以监督生物药物的生产。卫生实验室最终成为了国家卫生研究院。该法案规定政府有权控制生产疫苗的机构。

1944年的《美国公共服务法》规定，联邦政府必须为包括疫苗在内的生物产品颁发许可证。在1954年脊髓灰质炎疫苗事故(被称为Cutter事件)后，生物制剂标准司成立，以监督疫苗的安全和监管。后来，DBS更名为生物制品局，并成为食品和药物管理局的一部分。它现在被称为生物制剂评价和研究中心。

在其他地方

在欧盟，欧洲药物局监督疫苗和其他药物的调控。世界卫生组织委员会为国际上使用的生物产品提出建议。许多国家已采纳了世卫组织标准。

疫苗开发和测试的阶段

在美国，疫苗的开发和测试遵循一套标准步骤。第一阶段本质上是探索性的。随着候选疫苗通过这一过程，监管和监督也会增加。

第一步:实验室和动物研究

探索阶段

这个阶段包括基础实验室研究，通常持续2-4年。由联邦政府资助的学术和政府科学家鉴定可能有助于预防或治疗疾病的天然或合成抗原。这些抗原可以包括病毒样颗粒、减弱的病毒或细菌、减弱的细菌毒素或来自病原体的其他物质。

临床前阶段

前临床研究使用组织培养或细胞培养系统和动物测试来评估候选疫苗的安全性及其免疫原性，或引发免疫应答的能力。动物受试者可包括小鼠和猴子。这些研究为研究人员提供了他们可能期望在人类中的细胞反应的想法。他们还可以建议下一阶段的安全起始剂量以及施用疫苗的安全方法。

研究人员可能会在临床前阶段对候选疫苗进行调整，以使其更有效。他们也可能在动物身上做挑战性的研究，这意味着他们给动物接种疫苗，然后尝试用目标病原体感染它们。

许多候选疫苗在这一阶段之后都没有进展，因为它们无法产生所需的免疫反应。临床前阶段通常持续1-2年，通常涉及私营企业的研究人员。

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发起人，通常是一家私营公司，向美国食品和药物管理局提交一份研究新药(IND)申请。主办方描述了制造和测试过程，总结了实验室报告，并描述了拟议的研究。一个机构审查委员会，代表一个机构的临床试验将进行，必须批准临床方案。FDA有30天的时间批准该申请。

一旦IND申请获得批准，疫苗将经过三个阶段的测试。

下一步:以人体为对象的临床研究

第一阶段疫苗试验

第一次评估人类候选疫苗的尝试涉及一小群成年人，通常在20-80名受试者之间。如果疫苗是针对儿童的，研究人员将首先测试成人，然后逐步降低测试对象的年龄，直到他们达到目标。第一阶段试验可能是非盲法(也被称为开放标签，因为研究人员和实验对象可能知道是使用疫苗还是安慰剂)。

第一阶段试验的目标是评估候选疫苗的安全性，并确定疫苗引发的免疫反应的类型和程度。在一小部分第一阶段疫苗试验中，研究人员可能使用挑战模型，试图在实验组接种疫苗后让参与者感染病原体。这些研究的参与者都受到了仔细的监控，病情也得到了仔细的控制。在某些情况下，一种减弱的或改良的病原体被用于挑战。

有希望的第一阶段试验将进入下一阶段。

第二阶段疫苗试验

一个更大的由几百人组成的小组参与了第二阶段的测试。有些人可能属于有感染这种疾病风险的群体。这些试验是随机的，控制良好，包括安慰剂组。

第二阶段试验的目标是研究候选疫苗的安全性、免疫原性、建议剂量、免疫接种计划和接种方法。

第三期疫苗试验

成功的第二阶段候选疫苗将进入更大规模的试验，涉及成千上万人。这些III期试验是随机的、双盲的，包括实验疫苗与安慰剂(安慰剂可能是一种盐水，一种针对另一种疾病的疫苗，或一些其他物质)进行对比试验。

第三阶段的目标之一是评估疫苗在大群体人群中的安全性。某些罕见的副作用可能不会在早期阶段测试的小组受试者中出现。例如，假设与候选疫苗相关的不良事件可能发生在每1万人中。为了检测低频事件的显著差异，试验必须包括6万名受试者，其中一半是对照组或无疫苗组(Plotkin SA et al.)。疫苗， 5^thed. Philadelphia: Saunders, 2008)。

疫苗的功效也进行了测试。这些因素可能包括1)候选疫苗能预防疾病吗?2)能防止病原体感染吗?3)它是否导致抗体的产生或与病原体相关的其他类型的免疫反应?

下一步:批准和许可

在III期试验成功后，疫苗开发商将向FDA提交生物制剂许可申请。然后，FDA将检查生产疫苗的工厂，并批准疫苗的标签。

在获得许可后，FDA将继续监督疫苗的生产，包括检查设施和审查制造商对大量疫苗的效力、安全性和纯度的测试。FDA有权对生产商的疫苗进行自己的测试。

疫苗许可后监测

多种系统在疫苗获得批准后对其进行监测。它们包括第四阶段试验、疫苗不良事件报告系统和疫苗安全数据链。

第四阶段试验

第四阶段试验是可选的研究，制药公司可以在疫苗发布后进行。制造商可以继续测试疫苗的安全性、有效性和其他潜在用途。

VAERS

CDC和FDA成立了疫苗不良事件报告系统1990年。根据CDC的，VAERS的目标是“检测与疫苗相关的不良事件的可能信号。”（这种情况下的信号是可能在收集的数据中出现的可能不利事件的证据。）每年向VAERS报告约30,000个事件。这些报告中的10％和15％描述了导致住院治疗，危及生命疾病，残疾或死亡的严重医疗活动。

VAERS是一个自愿报告系统。任何怀疑疫苗接种和不良事件之间存在关联的人，如家长、卫生保健提供者或患者的朋友，都可以向VAERS报告该事件及其相关信息。CDC随后对该事件进行调查，并试图查明该不良事件是否实际上是由接种疫苗引起的。

疾控中心说他们监控VAERS的数据

• 检测新的、不寻常的或罕见的疫苗不良事件
• 监测已知不良事件的增加情况
• 确定特定类型不良事件的潜在患者风险因素
• 鉴定疫苗批次，增加数量或数型报告的不良事件
• 评估新获许可疫苗的安全性

并非所有向仇恨者报告的不良事件都实际上是引起的疫苗接种。这两件事可能只在时间上有关。而且，可能并非所有接种疫苗引起的不良事件都向VAERS报告。美国疾病控制与预防中心指出，许多不良事件如注射部位肿胀被低估了。美国疾病控制与预防中心表示，严重不良事件“可能比轻微不良事件更容易被报告，特别是当它们在接种疫苗后不久发生时，即使它们可能是巧合，并与其他原因有关。”

VAERS已经成功地确定了几个与疫苗接种相关的罕见不良事件。其中有

• 1999年首次接种轮状病毒疫苗后出现的肠道问题
• 与黄热病疫苗有关的神经和胃肠疾病

此外，根据Plotkin等人的研究，VAERS认为需要进一步研究MMR与凝血障碍、MMR后脑病和免疫后晕厥之间的关系(Plotkin SA等人)。疫苗,5^thed. Philadelphia: Saunders, 2008)。

疫苗安全数据链接

疾控中心在1990年建立了这个系统。VSD是一个包含大型医疗集团信息的链接数据库集合。相关数据库允许官员们收集医疗组织所服务人群的疫苗接种数据。研究人员可以通过向CDC提出研究建议并获得批准来获取数据。

VSD有一些缺点。例如，数据库中列出了很少的完全未接受的儿童。向VSD提供信息的医疗团体可能有患者群体，这些人群不代表大型人群。此外，该数据不是来自随机，受控，盲的试验，而是从实际的医疗实践。因此，可能难以控制和评估数据。

快速循环分析是VSD在2005年推出的一个项目。它监测实时数据，以比较近期接种疫苗人群和未接种人群的不良事件发生率。该系统主要用于监测新疫苗。在快速周期分析监测的新疫苗中，有结合脑膜炎球菌疫苗、轮状病毒疫苗、MMRV疫苗,百白破疫苗和HPV疫苗。然后进一步研究不良事件和疫苗接种之间可能的关联。

总之

疫苗以与其他药物的方式非常类似的方式开发，测试和调节。通常，疫苗比非疫苗药物更彻底地测试，因为疫苗临床试验中的人类受试者的数量通常更大。此外，疾病控制中心和FDA的中心密切研究了疫苗后许可监测。

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来源

VAX。了解疫苗试验:如何测试艾滋病疫苗?IAVI报告。卷1,没有。1.2003年8月。01/17/2018访问。

Plotkin，S.A.，Orenstein，W.a.，Dent，P.a.，EDS。疫苗，第5版。费城:桑德斯，2008。第三章和第73章。

桌子上面的儿童疫苗倡议:实现愿景．国家科学院出版社。访问01/17/2018

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美国卫生与公众服务部。实验性新药(IND)应用．美国食品和药物管理局。10/05/2017更新。01/17/2018访问。

第一次药物流行病学调查:美国国家药物安全政策，1901-1902。生物学与医学展望。51.2(2008): 192 - 96。

最后更新:2018年1月17日